中國生物制藥開始邁向全球化發(fā)展
> 作者：zyw | 來源：制藥網(wǎng) | 點(diǎn)擊數(shù)：1691 | 更新時間：2017-10-19
盡管很多公司在中國發(fā)展業(yè)務(wù)的初衷是為了節(jié)約勞動力成本，但隨后更多的是被中國龐大的藥物市場所吸引。2016年中國藥物市場規(guī)模達(dá)1170億美元，僅次于美國市場。各公司都希望通過在中國投資藥物研發(fā)來多分一杯羹。
1967年，為尋找抗瘧疾藥物，中國人民解放軍啟動了一項(xiàng)植物篩選項(xiàng)目。結(jié)合傳統(tǒng)中草藥知識與現(xiàn)代化學(xué)工藝，屠呦呦最終在此研究中純化得到了青蒿素，這一發(fā)現(xiàn)拯救了無數(shù)生命并使屠呦呦在2015年榮獲諾貝爾獎。五十年過去了，現(xiàn)代化的中國生物制藥業(yè)開始做出新的貢獻(xiàn)。
第一批中國發(fā)現(xiàn)的競爭藥物是那些有望成為同類最優(yōu)藥物的模擬創(chuàng)新藥物。今年，和記中國醫(yī)療科技(Chi-Med)為其中國制造的血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑呋喹替尼申請了監(jiān)管審批。不過，一些跨國生物制藥公司的中國研發(fā)部門也開始將其候選首創(chuàng)新藥加入到全球臨床候選藥物的研究中(表1)。禮來制藥(Eli Lilly)、諾華公司(Novartis)和羅氏制藥(Roche)已分別將中國發(fā)現(xiàn)的候選藥物投入到糖尿病、腫瘤以及乙型肝炎的全球臨床試驗(yàn)中。
盡管許多公司在中國發(fā)展業(yè)務(wù)的初衷是為了節(jié)約勞動力成本，但隨后則更多為中國龐大的藥物市場所吸引。2016年中國藥物市場規(guī)模達(dá)1170億美元，僅次于美國市場。各公司希望通過在中國投資藥物研發(fā)來多分一杯羹。
創(chuàng)新臨床候選藥物的出現(xiàn)凸顯了中國開始顯現(xiàn)的科學(xué)機(jī)遇。迄今為止，中國在全球藥物創(chuàng)新份額中仍只占4%，而美國占到50%。但考慮到來自生物制藥公司、中國政府以及風(fēng)險投資家近期投資的增長，這一數(shù)字必將上升(圖1)。政府和生物制藥公司的研發(fā)資金從2007年的20億美元增長至2012年的85億美元，漲幅將近320% (N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014)。雖然美國2012年在生物制藥研發(fā)方面的投入多達(dá)1190億美元，但是較2007年減少了9%。
2007年到2012年，中國在生物制藥研發(fā)方面的公共投資和私人投資增長了約320%。數(shù)據(jù)來源： N. Engl. J. Med. 370, 3–6; 2014. b | 2012年到2016年，中國生物制藥公司獲得的風(fēng)投增長了1,600%以上。數(shù)據(jù)來源：生物世紀(jì)(BioCentury) BCIQ數(shù)據(jù)庫。
監(jiān)管體制改革也在快速重塑中國的藥物研發(fā)生態(tài)圈。中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾一度被認(rèn)為是低效的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，而在過去幾年則通過一系列改革簡化了監(jiān)管流程。針對中國刑法的一項(xiàng)最新解釋賦予了該部門更多權(quán)力來打擊偽造臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究者。與此同時，還有更多監(jiān)管改革將落地。
多數(shù)人對中國生物制藥的前景持樂觀態(tài)度?！笆曛螅澜缟献畲蟮闹扑幑局槐囟▉碜灾袊?，我對此百分之百確定?！蔽挥谥袊陌贊?jì)神州生物科技有限公司(BeiGene)首席執(zhí)行官John Oyler表示。
不斷變化的生物制藥生態(tài)圈
在最早進(jìn)入到中國生物制藥研發(fā)行列的公司中，許多都是合同研究組織(CROs)，它們?yōu)樾枰鳒p成本的跨國制藥公司提供外包服務(wù)。例如，藥明康德公司(WuXiPharmaTech)成立于2000年，2001年提供合成化學(xué)服務(wù)，2003年提供工藝研發(fā)服務(wù)，2004年提供試劑生產(chǎn)服務(wù)。這些合同研究組織逐漸擴(kuò)大了自己的生產(chǎn)能力并招募從美國回到中國的專家，使得預(yù)算緊張的本土藥物開發(fā)者能夠?qū)Ｗ⒂诳茖W(xué)探索。
“我十分贊賞中國生物技術(shù)公司向合同研究組織的轉(zhuǎn)變，”和記中國醫(yī)療科技首席執(zhí)行官Christian Hogg表示，“這是一次蛻變?！?/span>
和記中國醫(yī)療科技便是一個這樣的例子。2000年，在亞洲最富有的人之一——李嘉誠的支持下，和記中國醫(yī)療科技成立，公司的初衷是將傳統(tǒng)中醫(yī)帶到全球市場，并沒有考慮新藥研發(fā)。經(jīng)過五年的發(fā)展，Hogg將現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)也列入了公司發(fā)展范圍之內(nèi)。
當(dāng)時，公司的首席科學(xué)官是曾師從諾貝爾獎獲得者E. J.Corey的蘇慰國，他曾在輝瑞工作了15年，他確信能夠帶領(lǐng)一個高效低成本的研發(fā)團(tuán)隊，竭盡全力實(shí)現(xiàn)研發(fā)同類最優(yōu)模擬創(chuàng)新藥物的既定目標(biāo)。
該公司研發(fā)的呋喹替尼就是一種此類產(chǎn)品。第一代和第二代血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑(如拜耳和安進(jìn)公司的索拉非尼，輝瑞的舒尼替尼)是具有廣泛結(jié)合位點(diǎn)的多重激酶抑制劑，具有一定毒性，需要藥物假期，同時可能產(chǎn)生抗藥性。因此，和記中國醫(yī)療科技設(shè)計了高選擇性的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑呋喹替尼。在416名結(jié)腸癌病人參與的III期臨床試驗(yàn)中，呋喹替尼在最佳標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理?xiàng)l件下與安慰劑相比，提高了總存活率，同時具有更高的安全性，公司在六月的ASCO會議上匯報了該結(jié)果。
“我希望此藥物比之前的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑具有更高的可耐受性，病人能夠一直使用而不需要藥物假期?！?span lang="EN-US">Hogg表示。
該藥由和記中國醫(yī)療科技和禮來共同開發(fā)，將成為第一批完全在中國發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的候選藥物之一。Hogg表示這大大節(jié)約了資金，“真正化解投資風(fēng)險的概念驗(yàn)證試驗(yàn)在中國可以高效地進(jìn)行，正如呋喹替尼，我們能夠用不超過300萬美元進(jìn)行100個結(jié)腸癌病人的II期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)?！敝袊粌H運(yùn)營成本較低，而且擁有大規(guī)模的患者群，使得征召臨床試驗(yàn)被試可以快速進(jìn)行。
其他中國公司的高管們則提醒，國家食藥監(jiān)總局的低效會抵消這其中的一些優(yōu)點(diǎn)，但Hogg仍支持在中國開展從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)的全過程。他指出，和記中國醫(yī)療科技在過去15年內(nèi)向其創(chuàng)新平臺共投入了4億美元，使330名科學(xué)家組成的團(tuán)隊將八種候選藥物投入了臨床試驗(yàn)。他表示：“這對于一個美國生物技術(shù)公司而言幾乎是不可能的?！?/span>
在完成藥物發(fā)現(xiàn)任務(wù)之后，該公司現(xiàn)在著眼于更大的市場和更難的目標(biāo)。呋喹替尼I期劑量遞增試驗(yàn)按計劃將于今年在美國開始。同時該公司還發(fā)現(xiàn)了下一代受體酪氨酸激酶Met抑制劑沃利替尼，并且與阿斯利康制藥(AstraZeneca)合作在中國內(nèi)外進(jìn)行此藥物的開發(fā)。III期全球臨床試驗(yàn)將于今年開始。
中國研發(fā)生態(tài)圈中另一顆冉冉升起的新星便是百濟(jì)神州，該公司同樣致力于將中國發(fā)現(xiàn)藥物推向全球和中國市場。Oyler曾在中國運(yùn)營過以生物為主的合同研究組織保諾科技(BioDuro)。在保諾科技的財務(wù)后盾于2009年將其出售給PPD(Pharmaceutical ProductDevelopment)公司之后，Oyler和北京生命科學(xué)研究所所長王曉東開始計劃在中國共同成立一家腫瘤學(xué)公司。Oyler表示：“我們意識到中國正在進(jìn)步，利用現(xiàn)有的能力以及合作網(wǎng)絡(luò)，我們能夠建立一家卓越的公司。”
共同創(chuàng)辦人在2010年成立了百濟(jì)神州，最初主要研究同類最優(yōu)腫瘤藥物。他表示：“在許多令人興奮的領(lǐng)域中，生物學(xué)并未得到徹底的研究，這為我們提供了一個了解生物學(xué)從而發(fā)現(xiàn)不同藥物的機(jī)會?！?/span>
該公司最主要的候選藥物是BGB-3111，一種Bruton酪氨酸激酶抑制劑。公司認(rèn)為與強(qiáng)生公司的最優(yōu)藥物依魯替尼相比，它能夠更持久且更徹底地抑制目標(biāo)蛋白。百濟(jì)神州希望這能在病人中產(chǎn)生更加快速深入的效果。另一種候選藥物BGB-A317為一種PD1單克隆抗體，該藥物不會與Fc受體進(jìn)行能夠抑制T細(xì)胞應(yīng)答的有害結(jié)合。
與和記中國醫(yī)療科技通過在中國開展低成本臨床試驗(yàn)來減小風(fēng)險不同，百濟(jì)神州選擇在等待國家食藥監(jiān)總局審批的同時，在澳大利亞、韓國和美國啟動候選藥物的臨床試驗(yàn)。“中國調(diào)研性新藥申請(investigational new drug ，IND)通常需要許多相關(guān)信息，而其他國家只有在新藥申請(new drug application ，NDA)時才需要?！?span lang="EN-US">Oyler解釋道，“按照我們的方式，在我們通過國家食藥監(jiān)總局審批時，就已經(jīng)獲悉該候選藥物的適宜劑量以及人類使用后是否安全有效?！?/span>
這種方式同樣意味著如果臨床試驗(yàn)成功，百濟(jì)神州能夠爭取在全球市場中分一杯羹?！懊恳粋€這樣的藥物都可能成為同類最優(yōu)。是否成為最優(yōu)，其市場規(guī)模會相差一個數(shù)量級?！?/span>
但中國市場本身也是巨大的。中國癌癥病例約占全球22%，肝癌和食管癌病例約為全球總數(shù)的一半。盡管公司無法對中國癌癥新藥設(shè)定與其在美國同樣高昂的價格，但龐大的病人基數(shù)能夠完全彌補(bǔ)價格壓力。據(jù)估計，PD1抑制劑對中國每年約三百萬新增癌癥患者有效，但中國目前并沒有相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過審批。就算這些病人中只有10%使用PD1抑制劑，且價格為病人在美國所支付的三分之一，年銷售額仍能超過一百億美元。“很簡單就能算出PD1在中國有幾十億的市場。”Oyler表示。
其它參與進(jìn)來的公司還包括信達(dá)生物制藥，該公司主要聚焦于單克隆抗體，并與禮來公司在2015年簽訂了十億美元的合作來開發(fā)候選藥物。同時還有一家名為先導(dǎo)藥物(HitGen)的DNA編碼化合物庫平臺公司，近期與強(qiáng)生公司及英國癌癥研究中心(CancerResearch UK ，CRUK)在化學(xué)領(lǐng)域達(dá)成合作。
盡管許多其他中國制藥公司和初創(chuàng)生物技術(shù)公司采用了創(chuàng)新性較小的方式，依賴于最初由國外發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的仿制藥和授權(quán)引進(jìn)藥物，但這些策略同樣為之后的新藥發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。舉例而言，2013年成立的再鼎醫(yī)藥(Zai Lab)從葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、賽諾菲(Sanofi)、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)等公司授權(quán)引進(jìn)藥物并在中國開發(fā)，但在與清華大學(xué)免疫學(xué)研究所合作之后也開始發(fā)現(xiàn)新藥。
“我們現(xiàn)在的生物科技市場正如15到20年前美國的情況，”禮來中國藥物研發(fā)高級副總裁Kerry Blanchard表示?！耙恍┕疽寻l(fā)展了5-10年，這些公司資金充足且有能力與大型制藥公司一起開發(fā)新藥。與此同時還有無數(shù)小公司正設(shè)法在這一領(lǐng)域立足?！?/span>
中國制藥業(yè)的吸引力
經(jīng)過多年的試驗(yàn)、發(fā)展甚至整頓，大型跨國制藥公司也開始在中國發(fā)現(xiàn)新藥。
以羅氏為例，該公司在20世紀(jì)90年代在中國建立了工廠進(jìn)行藥物生產(chǎn)。在2004年，羅氏第一次嘗試開始自主研發(fā)。正如該行業(yè)中的許多初次嘗試一樣，該團(tuán)隊最初的任務(wù)是支持全球化學(xué)項(xiàng)目，其運(yùn)作在一定程度上類似于內(nèi)部合同研究組織。隨著這一領(lǐng)域的化學(xué)合同研究組織自身能力和服務(wù)的提高，2008年羅氏轉(zhuǎn)而在中國開展藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目。最初該公司廣泛涉及多種疾病領(lǐng)域，但隨后在2012年將側(cè)重點(diǎn)縮小到乙型肝炎，由全球傳染病部門負(fù)責(zé)。
“這是因?yàn)槲覀兿雽l(fā)現(xiàn)工作集中于治療需求很大程度上未被滿足的疾病，而乙型肝炎在中國就有著極大的治療需求。”羅氏的免疫、炎癥及傳染病發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化全球負(fù)責(zé)人David Lee解釋道。全世界有四億乙型肝炎患者，其中三分之一都在中國。
這一研究團(tuán)隊已將四種候選藥物投入到I期全球臨床試驗(yàn)中，其中兩種已失敗，但另外兩種——Toll樣受體 7(TLR7)拮抗劑RG7854和衣殼抑制劑RG7097的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
“這是一個多產(chǎn)的研究方向，”Lee表示，“這方面投入的精力和付出是最多的，或許是因?yàn)橐倚透窝自谥袊绱顺Ｒ?，因此有很?qiáng)的使命感。
羅氏目前在中國有豐富的藥物發(fā)現(xiàn)及開發(fā)能力，也有能力將某種藥物推向市場或作廢。去年，公司將其傳染病研究并入了更廣泛的免疫疾病范圍，在此過程中再次擴(kuò)大了在中國的研發(fā)范圍。
諾華公司則選擇專攻腫瘤方向。當(dāng)其2007年在中國開設(shè)研究機(jī)構(gòu)時，腫瘤學(xué)是一個理想的建立人事、平臺及相關(guān)功能的方向，該機(jī)構(gòu)自創(chuàng)建以來的負(fù)責(zé)人李恩博士表示。由于公司在其他研發(fā)基地也有腫瘤學(xué)團(tuán)隊，因此他迅速在癌癥專業(yè)領(lǐng)域開拓了一片天地。他說：“表觀遺傳學(xué)在那時還是一個新興領(lǐng)域，因此我們專注于這個方向。十年后，這已經(jīng)是腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)非常重要的一個領(lǐng)域?！?/span>
去年年底，這一團(tuán)隊將其中國發(fā)現(xiàn)的第一種候選首創(chuàng)新藥MAK683投入到全球臨床試驗(yàn)中。該藥可以抑制胚胎外胚層發(fā)育蛋白——組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體PRC2的核心成分。對B細(xì)胞淋巴瘤的I期全球臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，此類患者PRC2的另一成分通常帶有突變。這一項(xiàng)目進(jìn)行了八年才到臨床試驗(yàn)階段，李恩表示這是研究團(tuán)隊和學(xué)術(shù)界的一個里程碑。他說：“如果在已建立的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行可能會更快，但當(dāng)我們開始這一項(xiàng)目時，我們還在籌建自己的設(shè)施，因此我認(rèn)為目前的速度已經(jīng)很可觀?！?/span>
目前，該團(tuán)隊包括約三分之一具有海外讀博或工作經(jīng)歷的海歸，也包括越來越多從頂尖中國大學(xué)畢業(yè)的本土人才，以及一些來自美國和歐洲的外籍專家。
諾華公司還在中國成立了肝病藥物發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊，目前已有10個以上中國發(fā)現(xiàn)的癌癥及肝病藥物準(zhǔn)備開始臨床試驗(yàn)。
禮來公司則將其關(guān)注點(diǎn)放在糖尿病上。約有1.1億中國成年人患有糖尿病，占全球糖尿病人的三分之一。將近5億中國人處于糖尿病前期。禮來一直在尋找適用于全球范圍的糖尿病藥物，不承認(rèn)糖尿病病因很可能具有地域差別，試圖使研究動力最大化。Blanchard補(bǔ)充道，該團(tuán)隊已將一些候選藥物投入臨床試驗(yàn)，但相關(guān)細(xì)節(jié)尚未公開。
禮來也是少數(shù)積極尋求與中國生物技術(shù)公司合作的公司之一，支持這一新興的研究生態(tài)圈并從中獲益。除了與和記中國醫(yī)療科技和信達(dá)生物制藥的重要合作之外，禮來亞洲基金還資助了幾十家在中國有運(yùn)營的生物技術(shù)公司，包括藥物發(fā)現(xiàn)公司、診斷開發(fā)公司、合同研究組織和仿制藥制造商。
葛蘭素史克的步伐則邁得更遠(yuǎn)，公司將其有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究全部放在上海。中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究團(tuán)隊于2007年移至上海，最初關(guān)注的是神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森病)以及神經(jīng)興奮性疾病(如癲癇和頭痛)。去年，公司啟動了一項(xiàng)名為GSK Neuro2020的五年項(xiàng)目，旨在促進(jìn)與中國科學(xué)家在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面開展更廣泛的合作。公司尚未公開他們已投入臨床研究的相關(guān)中國發(fā)現(xiàn)藥物。
董瑞平曾于2010年到2013年間擔(dān)任默克公司的新興市場(包括中國)研發(fā)負(fù)責(zé)人，目前是初創(chuàng)公司諾邁西制藥(RMX Biopharma)的首席執(zhí)行官，他認(rèn)為這種高度專業(yè)化的策略是合理的。“你必須認(rèn)真考慮為什么要把研發(fā)放到中國，這樣做的優(yōu)勢在哪里?”他問道。因?yàn)檫@一過程中存在一系列的不利因素，包括專業(yè)碎片化和同行間信息流的丟失。上海和美國東海岸12小時的時差需要許多凌晨和深夜的電話會議來彌補(bǔ)。同時這些遠(yuǎn)距離、小規(guī)模的研發(fā)團(tuán)隊很有可能在資金緊縮時最先受到波及。
然而視頻會議系統(tǒng)相比十年前已大大改善。中國的研究人員開始漸漸習(xí)慣在安靜的周一研究項(xiàng)目，此時他們的外國同事仍在享受周末假期。同時端到端的平臺使得許多中國團(tuán)隊能夠進(jìn)行現(xiàn)場決策并快速改進(jìn)試驗(yàn)。那些挺過管理變動和困難時期的公司開始看到回報?！霸谥袊苤匾囊患率且袷丶榷ú呗浴Ｑ芯啃枰獣r間，每次策略改變時會有人員離開，實(shí)際上會給公司帶來更多難題。”
巨大的改變
中國生物制藥行業(yè)的發(fā)展也經(jīng)歷了一系列初期問題。
直到最近，中國調(diào)研性新藥申請的材料仍幾乎與美國新藥申請所需的材料一樣繁瑣。調(diào)研性新藥申請需要經(jīng)過兩步審批程序，即省級和中央審查階段。對本國和跨國公司實(shí)施不同的監(jiān)管要求使得情況更加復(fù)雜化。這樣的結(jié)果就是中國藥物監(jiān)管部門審批藥物的時間往往要比其國際同行平均晚七年之久。
國家食藥監(jiān)總局已經(jīng)對這一過時的體系進(jìn)行了大修整。在過去幾年里，創(chuàng)新藥物的審查被放在優(yōu)先位置，并且簡化了審查步驟。為了處理積壓的工作，該部門增加了人員編制。今年國家食藥監(jiān)總局發(fā)布了一項(xiàng)提案，加快對在中國之外開發(fā)的藥物的審批，允許在全球II期試驗(yàn)開始之前先在中國開始I期臨床試驗(yàn)。提交虛假臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究人員將面臨更長的刑期，甚至死刑，這些都是為了提高在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的可靠性。“這很不錯，” Blanchard表示，“整個相關(guān)體系都在轉(zhuǎn)變?！?/span>
臨床試驗(yàn)瓶頸也帶來了其它難題。相關(guān)監(jiān)管事宜、臨床試驗(yàn)設(shè)計與操作以及數(shù)據(jù)分析方面的專業(yè)人員數(shù)量不足，難以為公司想要進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)提供支持。“不可能揮揮手就讓所有專業(yè)人員都就位，”Oyler說，“這需要一定時間?！彼€補(bǔ)充道，在此期間，公司往往互相雇用職員，最后造成了一些混亂的后果。
藥物公司還需要努力克服中國一直存在的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題。這是生物制藥行業(yè)一個長期難題，一些公司在試驗(yàn)早期宣稱只研究知識產(chǎn)權(quán)不敏感領(lǐng)域。這種情況已有所改善，特別是在中國2001年加入世界貿(mào)易組織之后?！暗杂泻荛L的路要走，” Blanchard表示，“需要強(qiáng)勢追究侵犯知識產(chǎn)權(quán)的個人或公司的責(zé)任，同時政府要確保追責(zé)的可能性和足夠高的懲罰力度，這樣人們就不會這么做。從好的方面來看，中國改變的步伐令人驚嘆，如果繼續(xù)加強(qiáng)對創(chuàng)新的獎勵，創(chuàng)新必將到來，我十分相信這一點(diǎn)?！?/span>